Thèse Modèle Basé sur les Données des Systèmes Permettant une Évolution Rapide des Protéines en Réponse aux Changements Environnementaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Ecole normale supérieure - PSL
École doctorale : Physique en Ile de France
Laboratoire de recherche : Laboratoire de Physique de l'École normale supérieure
Direction de la thèse : Simona COCCO ORCID 0000000218527789
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-14T23:59:59

Dans ce projet, nous proposons de modéliser le paysage de fitness d'une protéine donnée et d'étudier la dynamique mutationnelle de sa séquence à travers un système DGR afin de caractériser quantitativement dans quelle mesure ce système peut être utilisé pour générer une grande variété de protéines dotées de propriétés fonctionnelles et structurelles appropriées.
Nos modèles seront comparés aux données existantes sur les DGR naturels [1] et serviront à
guider l'évolution dirigée en laboratoire à l'aide d'un système imitant le système DGR, par le groupe de D. Bikard (Pasteur) [2].

Au cours de ce projet de thèse, nous nous concentrerons sur deux classes de protéines différentes qui ont en commun la nécessité d'évoluer rapidement pour s'adapter à un environnement changeant : i) la protéine d'adhésion (piline) contenue dans les pili bactériens et leur permettant de s'adapter et de coloniser l'intestin humain, ii) la conception d'anticorps contre les variants du SARS-CoV-2, qui évoluent continuellement pour échapper aux anticorps, par le biais d'une évolution dirigée en laboratoire.

Applications :
Système DGR naturel dans le microbiote intestinal.
Le système DGR du microbiote intestinal permet la diversification des protéines pili, qui sont
essentielles à la pathogénicité et à la survie bactériennes, et qui doivent s'adapter à l'environnement intestinal en constante évolution, en raison des changements rapides dans l'apport de facteurs externes (nutriments, médicaments) et de l'évolution de la communauté microbienne.
Les protéines pili des bactéries du microbiote intestinal permettent l'adhésion aux tissus de l'hôte, la formation de biofilms, la motilité et le transfert d'ADN. Leur système DGR a récemment été caractérisé expérimentalement dans [1].
Nous modéliserons les systèmes DGR du microbiote intestinal en caractérisant leur dynamique de population et leurs règles dynamiques spécifiques pour différentes espèces bactériennes, en déduisant des modèles à partir des données de séquences collectées dans [1], afin de comprendre et de modéliser dans quelles conditions naturelles le système mutationnel DGR est optimal.
Nous étudierons des modèles théoriques pour décrire les écosystèmes bactériens dans l'intestin, en tenant compte des interactions écologiques entre différentes espèces au niveau de la communauté, afin de décrire différentes pressions environnementales, induites par des interactions négatives (compétition pour les ressources) et positives (telles que la résistance aux antibiotiques par transfert génétique horizontal).

Évolution dirigée pour la conception de Nanobody à l'épreuve de l'échappement
Nous modéliserons les expériences menées au laboratoire de David Bikard (Pasteur) en utilisant le système DGR comme système d'évolution dirigée [2]. Nous modéliserons en particulier la conception continue de Nanobody contre les variants du SARS-CoV-2 à l'aide du système DGR. La conception d'anticorps (Ab) résistants à l'échappement est difficile, car les variants préoccupants (Ag) évoluent en permanence pour échapper aux anticorps. En nous appuyant sur des travaux antérieurs [4,5], nous modéliserons les variants du SARS-CoV-2 susceptibles d'échapper à la réponse immunitaire et nous introduirons un modèle conjoint pour les séquences d'Ag et d'Ab afin de modéliser le paysage séquentiel des anticorps reconnaissant le variant cible.
À partir du modèle d'aptitude déduit, nous concevrons une séquence protéique de type sauvage évoluant de manière optimale (modèle DGR) susceptible de générer, par le processus mutationnel DGR, un nombre maximal d'Ab fonctionnels.

La nécessité d'évoluer en réponse aux changements environnementaux a conduit les organismes vivants à développer de puissantes stratégies de diversification. Parmi celles-ci, les rétro-éléments générateurs de diversité (DGR) constituent des systèmes naturels de mutagenèse dirigée capables d'explorer efficacement l'espace des séquences protéiques.
Ils ont récemment été identifiés et caractérisés dans des populations de bactériophages, ainsi que chez des bactéries du microbiote intestinal [1], où ils permettent de diversifier les protéines de liaison aux ligands.

Notre projet a le double objectif de faire progresser la compréhension d'un mécanisme biologique fondamental grâce à l'apprentissage automatique, à la modélisation théorique et aux simulations, et de l'exploiter pour concevoir des dynamiques évolutives vérifiables.

Apprentissage machine, physique statistique, biologie évolutive.

Le candidat doit avoir une tres bonne formation en physique théorique et statistique , modélisation, Programmation et Apprentissage
Machine.
Pour candidature il est nécessaire d'envoyer
- le CV du candidat ou de la candidate ;
- une lettre de motivation d'une page décrivant les ambitions pour le sujet décrit et la pertinence de la candidature par rapport à la
description du sujet ;
- une copie des derniers diplômes.
Les résultats seront communiqués en 2 phases entre le 30 mai et mi-juin maximum ;