Thèse Statistique des Événements Extrêmes et Reconstruction des Réseaux Neuronaux à Partir de Séries Temporelles Biologiques Multi-Échelles H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Ecole normale supérieure - PSL École doctorale : Physique en Ile de France Laboratoire de recherche : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure Direction de la thèse : David HOLCMAN ORCID 0000000198545014 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-10-01T23:59:59 1.1 Avancées technologiques en neuroimagerie
Les avancées récentes en imagerie à haute densité et en capteurs optiques de voltage permettent d'observer l'activité neuronale et gliale avec une résolution spatiale et temporelle sans précédent. Nous avons utilisé les expériences de R. Prevedel pour développer une méthode générique pour reconstruire des sous-réseaux neuronaux organisés spatialement à partir d'imagerie calcique tridimensionnelle volumétrique en utilisant la théorie des graphes. En particulier, nous avons mis en évidence des microcircuits de type colonnaire dans le cortex moteur primaire, avec une structure de flux d'information caractéristique (Aymard et al., 2025).
Parallèlement, les indicateurs de voltage génétiquement encodés (GEVI/GEDI) offrent la possibilité d'accéder directement aux variations de potentiel membranaire, notamment dans les astrocytes. Ces données présentent toutefois des défis majeurs : le signal est indirect (fluorescence plutôt que potentiel électrique), fortement bruité, et les événements biologiques d'intérêt peuvent être confondus avec les fluctuations extrêmes du bruit.
1.2 Le problème fondamental : distinguer signal et bruit
Nos résultats préliminaires sur l'analyse des enregistrements GEDI dans les astrocytes ont révélé une difficulté fondamentale : les méthodes classiques de détection d'événements (filtrage, détection de pics par prominence, analyse spectrale) échouent à distinguer de manière fiable les événements biologiques des fluctuations extrêmes générées par le bruit de Poisson inhérent aux mesures optiques : L'analyse des distributions de caractéristiques des événements détectés (temps de montée, temps de descente, amplitude, durée) suggère un modèle de bruit Poisson-Gaussien. De plus, le taux d'événements détectés est fortement corrélé à l'intensité de base du signal, suggérant que de nombreux faux positifs sont encore présents après filtrage.
La question centrale de cette thèse est donc : comment distinguer un événement biologique d'un événement extrême du bruit, et comment exploiter cette distinction pour reconstruire les réseaux neuronaux sous-jacents ?
2. Modélisation mathématique a faire :
2.1 Modèle du signal observé
On modélisera le signal observé par la décomposition additive :
Y(t) = B(t) + S(t) + (t)
où B(t) représente une dérive lente (photoblanchiment, mouvement tissulaire), S(t) est le signal latent lié à l'activité neuronale ou gliale, et (t) est un processus stochastique modélisant le bruit. Dans le cas des mesures optiques par comptage de photons, le bruit est naturellement modélisé par un processus Poisson-Gaussien :
Y(t) ~ Poisson((t)) + G(t)
où G représente le bruit thermique gaussien. Ce modèle implique une variance dépendante du signal : Var(Y(t)) (t), ce qui rend nécessaire une transformation de stabilisation de variance de type Anscombe :
Z(t) = 2(Y(t) + 3/8)
2.2 Effet de l'agrégation spatiale
Une propriété fondamentale exploitable est le comportement différentiel du bruit et du signal lors de l'agrégation spatiale. Pour une moyenne sur n pixels :
n(t) = (1/n) Yi(t)
la variance du bruit (supposé indépendant entre pixels) suit Var(n) ~ 1/n, tandis qu'un signal cohérent spatialement ne suit pas cette loi. Cette propriété permettra de discriminer les structures biologiques du bruit.
The rapid development of high-resolution neuroimaging techniques has profoundly transformed our ability to observe brain activity across multiple spatial and temporal scales. Advances in volumetric calcium imaging, high-density optical systems, and genetically encoded indicators now enable the simultaneous recording of large populations of neurons and glial cells with subcellular resolution. These technologies provide access to complex dynamical patterns underlying brain function, from local microcircuits to large-scale network organization.

However, this experimental progress has introduced major analytical challenges. The signals obtained-particularly from calcium imaging and genetically encoded voltage indicators (GEVI/GEDI)-are indirect measurements of neuronal activity, relying on fluorescence rather than direct electrical recordings. As a result, they are inherently noisy, with fluctuations driven by photon-counting statistics, thermal noise, and biological variability. Crucially, the statistical structure of this noise is often non-Gaussian and signal-dependent, typically well described by Poisson-Gaussian processes. 3.1 Axe 1 : Statistique des événements extrêmes
Le premier axe vise à développer un cadre rigoureux pour l'identification des événements biologiques dans des séries temporelles dominées par le bruit. On considère le maximum local :
M\_T =max(t[0,T])X(t)
Sous des hypothèses générales, la distribution des maxima converge vers une loi de valeurs extrêmes généralisée (GEV). Les événements candidats sont définis par leur prominence :
P \_i= min{X(t\_i) - X(t\_l),X(t\_i) - X(t\_r)}
Problème mathématique 1 : Développer un test statistique permettant de décider si un événement observé appartient à la queue de distribution du bruit ou constitue un véritable signal biologique. On modélisera également les événements détectés comme un processus ponctuel N(t) = i (t - ti) et on testera sa compatibilité avec un processus de Poisson homogène ou inhomogène.
3.2 Axe 2 : Reconstruction des réseaux neuronaux dynamiques
Le deuxième axe s'appuie sur les travaux récents du groupe démontrant la reconstruction de sous-réseaux fonctionnels à partir d'imagerie calcique (Aymard et al., 2025 ; Zonca et al., 2025 sur les réseaux astrocytaires). À partir de N séries temporelles X\_i (t), on construit un graphe fonctionnel :
G = (V,E),où E\_ij= F(X\_i,X\_j)
F peut être une mesure de corrélation, d'information mutuelle, ou de causalité de Granger. L'analyse reposera sur :
Le Laplacien du graphe L = D - A et son spectre
La décomposition en composantes fortement connexes
L'identification de motifs géométriques et dynamiques caractéristiques
Problème mathématique 2 : Déterminer si deux graphes issus de conditions expérimentales égales (évoqué) appartiennent à une même classe d'équivalence, et caractériser les transformations telles que G\_2 = (G\_1) préservant certains invariants topologiques ou spectraux en gardant une certaine flexibilité.
3.3 Axe 3 : Analyse multi-échelle et électroencéphalographie
Le troisième axe vise à relier différentes échelles temporelles de l'activité cérébrale :
Imagerie calcique (dynamique lente, ~100 ms - quelques secondes)
Indicateurs de voltage GEDI (dynamique intermédiaire, ~ms)
Électroencéphalographie (rythmes , , , ~1-40 Hz)
Activité de spiking (dynamique rapide, ~1 ms)
Un cas d'étude privilégié sera celui des motifs de burst-suppression observés en EEG lors de l'anesthésie profonde ou de certaines conditions pathologiques. Des travaux récents du groupe (F. David et al., 2025) ont montré que le couplage thalamocorticale et l'équilibre excitation-inhibition cortical génèrent une diversité de fuseaux interprétables pour le décodage EEG.
On modélisera les transitions burst-suppression par un processus à états cachés :
S\_t {burst, suppression}
avec X(t) St ~ N(\_S,\_S^2)
Décomposition multi-échelle
On utilisera la décomposition en modes intrinsèques (EMD) :
X(t) = \_kIMF\_k (t) + r(t)
permettant de séparer les différentes échelles temporelles et d'isoler les composantes rapides contenant potentiellement les événements biologiques.
4.2 Estimation du bruit
L'estimation des paramètres du bruit Poisson-Gaussien se fera par séparation en transformée en ondelettes discrète (DWT), en estimant la moyenne sur la composante « approximation » et la variance sur les composantes « détails ». La relation affine entre variance locale et moyenne locale permettra d'identifier le gain Poisson et l'écart-type gaussien. Coll avec S. Jaffard (Créteil)
4.3 Tests de significativité
Pour chaque événement détecté, on calculera la probabilité sous le modèle nul :
p = P( Pbruit Pobs )
via simulations Monte Carlo sur des données synthétiques reproduisant les caractéristiques statistiques du bruit estimé.
4.4 Analyse des graphes
On développera des méthodes de comparaison de graphes basées sur :
Le spectre du Laplacien normalisé
Les distances de Wasserstein entre distributions de degrés
L'apprentissage de représentations (graph embeddings)

Probabilite et statistique
Stochastic processes,
Signal processing and data analysis.
data
IA