Thèse Rôle du Feedback Intercellulaire dans le Contrôle de la Neurogenèse H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Ecole normale supérieure - PSL École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure Direction de la thèse : Samuel TOZER ORCID 0000000316133847 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-10T23:59:59 Le développement du système nerveux des vertébrés repose sur un équilibre multifactoriel garantissant que tous les neurones et cellules gliales seront générés en quantités reproductibles. Les cellules progénitrices se divisent d'abord symétriquement pendant une phase d'amplification qui amplifie le pool de progéniteurs, puis entrent de manière asynchrone dans une phase de neurogenèse, se divisant asymétriquement pour s'auto-renouveler tout en produisant un neurone par division, puis finalement symétriquement pour produire deux neurones. Les transitions entre ces différentes étapes doivent être étroitement régulées afin de garantir la production d'une quantité adéquate de neurones et de cellules gliales. L'acquisition du destin cellulaire repose sur des facteurs intrinsèques, mais elle est également fortement influencée par des informations extrinsèques fournies par les fluctuations de la voie juxtacrine Notch, un régulateur majeur de la différenciation neurale. Cependant, la manière dont les progéniteurs intègrent collectivement ces informations pour contrôler la production de cellules neurales et leur impact sur l'organisation spatiale et temporelle de la différenciation restent inconnus. Nos objectifs seront de caractériser le patron spatial et temporel de la différenciation, afin d'étudier l'importance de l'environnement Notch local des progéniteurs pour l'acquisition du destin cellulaire. Ces données alimenteront un modèle mécanistique de réseau cellulaire de différenciation régulée par Notch afin de retracer comment l'information circule entre les cellules au fil du temps pour générer un pattern de différenciation robuste, et si le modèle reproduit les schémas naturels de différenciation neurale. The development of the vertebrate nervous system relies on a multifactorial equilibrium ensuring that all neurons and glia will be generated in reproducible numbers. In contrast to deterministic models where stereotyped patterns emerge from irreversible fate decisions, the rules that guide spatial and temporal intervals between neurogenic transitions in vertebrates remain to be characterized. The information carried by individual cells is genetically encoded but also strongly influenced by non-genetic information resulting from local fluctuations in the signaling environment. In particular, a juxtacrine network allows signals to be exchanged and integrated to spatially and temporally modulate neural fate acquisition.
The entire vertebrate nervous system originates from a neural tube (NT) formed during early embryonic life. Spinal cord progenitors follow a sequence of neurogenic maturation, from amplifying progenitors PP that divide symmetrically to expand the population, to neurogenic progenitors PN that will generate at least one neuron at the next generation, to prospective neurons N that will eventually delaminate and leave the progenitor compartment (Refs 1,2). As this progression is asynchronous, the three populations co-exist in various proportions during NT development.
The progression of neural differentiation relies on two sets of antagonistic transcriptional regulators non-cell-autonomously connected by the Notch signaling pathway. Proneural genes drive cell cycle exit and differentiation but also promote the expression of transmembrane Notch ligands (Ref 3). These activate Notch receptors on neighboring cells, leading to Hes gene expression which in turn repress proneural expression. Nascent neurons therefore repress differentiation of their immediate neighbors (Refs 4-5). However, these repressive signals are constantly reshuffled as neurons eventually leave the progenitor compartment and are replaced by new differentiating cells.
The way progenitors process and integrate the information carried by transient, spatially localized signals to maintain a robust and self-renewing pool remains unclear. Complexity also arises from the sometimes counter-intuitive role of stochastic fluctuations or oscillations in Notch/proneural dynamics.
The goal of this project is to elucidate how juxtacrine information is integrated through inter-cellular feedback mechanisms to precisely tune differentiation rates across developmental times.
Our objectives are first, to categorize the spatial and temporal pattern of differentiation. Then, we aim to functionally test the importance of altering local Notch activity (dynamics) on cell fate acquisition. Finally, we would like to build a probabilistic model taking into account the biological parameters obtained to test their sufficiency to reproduce the spatial dynamics of differentiation. Massive or mosaic gain and loss of function by electroporation in the chick neural tube.
Confocal imaging on fixed tissue or in real time on neural tube explants.
Plasmid constructions for episomal expression or knock-in integration.
Image analysis and quantification.

Compétences théorique: solide formation en biologie du développement.
Compétences techniques: travail expérimental sur embryons, dissections, biologie moléculaire, microscopie confocale