Thèse Génomique Fonctionnelle et Evolutive des Interactions Gène-Environnement Impliquées dans la Dérégulation Métabolique Humaine H/F - 74

Établissement : Ecole normale supérieure - PSL
École doctorale : Complexité du vivant
Laboratoire de recherche : Génomique évolutive, modélisation et santé
Direction de la thèse : Etienne PATIN ORCID 0000000299114459
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-05T23:59:59

Comprendre les processus évolutifs qui ont façonné la variation génétique humaine est essentiel non seulement pour reconstituer notre histoire évolutive, mais aussi pour élucider les bases génétiques des phénotypes humains et leur rôle dans l'adaptation (1). À mesure que les populations humaines se sont dispersées à travers le globe, elles ont rencontré une grande diversité d'environnements, favorisant des adaptations génétiques locales (2, 3). Plusieurs mécanismes ont permis ces adaptations, notamment des mutations de novo, l'introgression issue d'hominines archaïques et le métissage entre populations modernes (3-5). L'étude de la sélection naturelle permet ainsi d'identifier des gènes impliqués dans des traits physiologiques clés, dont certains influencent la susceptibilité aux maladies (1-3, 6, 7). Un nombre croissant de travaux suggère en effet que des allèles ayant conféré un avantage dans des environnements passés peuvent devenir désavantageux (8-10), contribuant à des différences de risque de maladies entre populations actuelles.

Le Pacifique - et la Polynésie en particulier - constitue un cadre privilégié pour étudier la manière dont les processus évolutifs façonnent l'architecture génétique des traits complexes et des maladies. La forte prévalence des troubles métaboliques, notamment l'obésité et le diabète de type 2, a souvent été interprétée comme résultant d'un « décalage évolutif », selon lequel des adaptations génétiques à des ressources nutritionnelles historiquement limitées prédisposeraient aux maladies métaboliques dans le contexte moderne plus obésogénique (11-13). Cependant, d'autres explications incluent une forte dérive génétique liée à des effets fondateurs (14-16), entrainant l'augmentation en fréquence de mutations délétères, ainsi que des interactions gène-environnement (G×E) dans lesquelles le risque génétique ne s'exprime que dans des conditions environnementales spécifiques. De nombreuses populations du Pacifique ont connu une transition rapide vers un mode de vie urbain occidentalisé, coïncidant avec une augmentation rapide de la prévalence des maladies métaboliques (17). Néanmoins, les contributions relatives des facteurs génétiques (qu'ils soient neutres ou adaptatifs), des expositions environnementales et de leurs interactions dans cette transition épidémiologique brutale demeurent mal comprises.

Ce projet de doctorat vise à élucider les mécanismes évolutifs et les facteurs de risque sous-jacents à la dysrégulation métabolique dans les populations polynésiennes, qui présentent parmi les taux les plus élevés de maladies métaboliques au monde. En intégrant des approches de pointe en génomique évolutive, quantitative et fonctionnelle, nous (i) caractériserons les sources de variation génétique chez plus de 1 700 individus polynésiens séquencés en génome entier, en mettant l'accent sur l'introgression archaïque et le métissage récent ; (ii) identifierons des variants génétiques ayant contribué à la survie passée et influençant le risque actuel de maladies métaboliques, notamment via des interactions G×E ; et (iii) déterminerons comment ces variations génétiques modulent les réponses cellulaires à des stimuli métaboliques, inflammatoires et viraux, en réalisant des analyses de single-nucleus ATAC-seq et RNA-seq chez un sous-groupe sélectionné de 400 polynésiens.

Ces travaux permettront de révéler comment des variants génétiques modulent les réseaux de régulation génique dans des conditions de dérégulation métabolique et inflammatoire, de clarifier la contribution des interactions G×E au risque de maladies métaboliques, et d'apporter de nouveaux éclairages sur les fondements évolutifs et épidémiologiques de l'augmentation alarmante des maladies métaboliques dans le Pacifique. Plus largement, ce projet contribuera à une meilleure compréhension de la manière dont les génomes humains interagissent avec des environnements en rapide évolution et comment ces interactions façonnent la santé humaine.

Our laboratory Human Evolutionary Genetics', hosted by Institut Pasteur, is composed of computational biologists, with broad expertise in population genetics, evolutionary genomics, quantitative genomics and statistical genetics, and experimental scientists, who have long-term expertise in single-cell data generation and functional validations. Our laboratory is well-equipped, occupying a total space of 207 m², featuring dedicated areas for cellular biology experiments (with a BSL-2 facility and access to a BSL-3 facility), office spaces and a large bioinformatics room. Additionally, we have access to large computational resources: the HPC cluster of Institut Pasteur includes 130 nodes with 500 GB of RAM and 17 nodes with >1 TB of RAM, totalling over 14,400 CPUs. The cold and hot data storage systems accommodate 19 PB and 9 PB, respectively, with a monthly increase of 50 TB. Institut Pasteur also offers a wide array of technological platforms, including single-cell technologies. The combination of our multidisciplinary expertise with the extensive computational resources and advanced technological platforms of Institut Pasteur creates an ideal, synergistic environment to successfully achieve the thesis project.

The objectives of this PhD project are to (i) characterise the evolutionary origins of genetic variation in Polynesian populations, including contributions from archaic introgression by Neanderthals and Denisovans as well as recent admixture among diverse human populations; (ii) identify genetic variants shaped by past natural selection that contribute to present-day metabolic disease risk; (iii) assess the functional impact of genetic variants and ex vivo perturbations on gene regulation and cellular responses using single-cell functional genomics; and (iv) integrate evolutionary, epidemiological, and functional evidence to elucidate the mechanisms driving metabolic disease risk in Pacific populations.